脑部炎症与阿尔茨海默病风险基因相关

一项新的研究表明，APOE4蛋白——阿尔茨海默病的主要遗传风险因素——可以通过诱导小胶质细胞（大脑的免疫细胞）引起有害的炎症和有害蛋白质聚集体的形成，从而对大脑健康产生负面影响。研究团队发现，在携带APOE4蛋白的小鼠模型中，小胶质细胞会引发炎症反应和有害蛋白质聚集体的形成。而在没有APOE4蛋白的大脑中，小胶质细胞则负责巡逻损伤并清除碎片和有害蛋白质。

为了进行这项研究，美国Gladstone研究所的科学家们创建了一个“嵌合”小鼠模型来研究阿尔茨海默病。该模型不仅携带人类APOE基因，研究团队还将产生APOE4蛋白的人类神经元移植到小鼠的大脑中。当移除小胶质细胞后，他们发现APOE4蛋白不再触发大量的淀粉样蛋白和tau蛋白沉积——这两种错误折叠的蛋白质是阿尔茨海默病的标志性特征。

研究结果发表在《细胞干细胞》杂志上，表明减少神经元中APOE4水平的药物或针对小胶质细胞（通过减少小胶质细胞数量或其炎症活性）的药物可能是减缓或预防携带APOE4基因人群阿尔茨海默病进展的一种有前景的策略。Gladstone高级研究员Yadong Huang表示：“减少阿尔茨海默病患者小胶质细胞的药物最终可能有助于治疗该疾病。”

重要的是，研究团队在小鼠大脑成熟后移植了人类神经元，这有助于模拟晚发性阿尔茨海默病。尽管之前已经确定APOE4会导致人类大脑中淀粉样斑块和tau缠结的数量高于正常水平，但新模型证实，随着小鼠年龄的增长，携带APOE4神经元的小鼠中淀粉样和tau沉积物的数量显著增加。完全没有APOE基因的人类神经元则导致较少的tau聚集和分散的淀粉样沉积，而不是密集的有害聚集体。

此外，研究团队使用药物选择性地从嵌合小鼠的大脑中移除了小胶质细胞。结果显示，携带人类APOE4神经元的小鼠中淀粉样和tau聚集体的水平显著下降。这表明APOE4和小胶质细胞共同作用，驱动阿尔茨海默病的关键特征。研究团队还发现，当存在含有APOE4和APOE3的人类神经元时，小胶质细胞中的炎症分子水平增加。

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